A partire dal secondo Cinquecento, la Valsesia, poiché era situata in un'area periferica, fu oggetto delle preoccupazioni degli ordinari diocesani, che, specialmente dopo il concilio di Trento, v'intervennero con impegno e sollecitudine; e proprio la ripresa dei lavori di sistemazione del Sacro Monte di Varallo, la fondazione del seminario e la creazione dell'ospedale della SS. Trinità costituirono uno dei momenti più significativi della riproposizione degli ideali controriformistici. La Chiesa novarese, quindi, intervenne specificamente in questi settori importanti della devozione pubblica: la formazione degli ecclesiastici e l'assistenza ai poveri e ai malati, che finivano per acquistare una valenza particolare, testimoniando come gli ideali più positivi espressi dalla Controriforma stessero rapidamente penetrando anche nelle aree periferiche. In Valsesia questo processo di rinnovamento fu accelerato e favorito dall'interesse dell'arcivescovo di Milano per il Sacro Monte. Il suo ruolo predominante si manifestò anche nella fondazione del piccolo seminario varallese. Ma l'iniziativa della costruzione e della formazione di un istituto a Varallo venne da un laico, il marchese Giacomo D'Adda, milanese, e non dal vescovo novarese o dagli ambienti ecclesiastici della diocesi o della valle, i più stretti interessati.
Il seminario di Varallo era destinato alla formazione del clero e all'educazione dei laici. Il 21 settembre del 1573, presso il palazzo vescovile di Novara, Giacomo D'Adda firmò il documento con cui fu fondato il "Seminario dei poveri Fanciulli" di S. Giovanni Battista. S'incaricava il vescovo di Novara di verificare se il giuspatronato competesse effettivamente a Giacomo e a Francesca D'Adda e se le rendite messe a disposizione fossero sufficienti a dotare il seminario; si chiedeva, inoltre, che fosse controllata l'esistenza di un motivo serio per la nomina di un nuovo cappellano, dopo che nel settembre del 1572 era morto Giovanni Battista Baldo. Il 21 settembre del 1573 Giacomo D'Adda si recò dal vicario generale per presentare i documenti necessari a perfezionare la costruzione del seminario e gli atti relativi alle suddette cappellanie e alla loro successiva fusione, nonché quelli relativi ai beni di cui l'istituto veniva dotato. Vi era innanzitutto l'edificio destinato ad ospitare il seminario, seguiva l'elenco degli appezzamenti di cui esso si dotava: nove tra campi, prati e vigne in prossimità di Cavallirio, in bassa Valsesia. Giacomo D'Adda cedeva al seminario un credito di 2400 Lire, sommato alle rendite dei beni territoriali e ai vari appezzamenti a Varallo donati dal milanese, come un terreno presso la chiesa di S. Giovanni Battista. Inoltre Giacomo s'impegnava a dare al rettore del seminario altro denaro, ulteriori edifici e terreni. I D'Adda promettevano di fornire il necessario per vestire tutti i fanciulli (quattro) a proprie spese, con il mantenimento di altri quattro soprannumerari poveri, i quali avrebbero preso il posto degli altri quattro in caso di morte o allontanamento; la famiglia, inoltre, rivendicava il proprio diritto di patronato e di nomina del rettore e degli alunni. Le clausole relative alla loro nomina riflettevano la necessità, da parte dei patroni laici, di tenere ben stretti i propri giuspatronati in un periodo in cui la Chiesa tentava di riprendere il controllo della situazione.
L'influsso di Carlo Borromeo, cardinale molto legato alla diocesi novarese, si poteva rilevare alla base della formazione degli allievi, improntata a pietà, studio e disciplina; i successivi vescovi di Novara avrebbero precisato i dettagli di tale formazione nel corso delle visite pastorali. L'attenzione con cui la curia vescovile aveva curato la fondazione del seminario varallese non bastò tuttavia a garantire all'istituto una vita tranquilla: già il 10 ottobre del 1573 il vicario generale chiedeva ulteriori informazioni sullo stato del seminario, richiesta che pare confermare le preoccupazioni della diocesi. Il seminario dovette, comunque, cominciare a funzionare e a raccogliere allievi. Qualche ulteriore elemento sui primi anni del seminario emerge dalle visite pastorali condotte negli ultimi decenni del '500 e dei primi del '600. Francesco Bossi, vescovo dal 1579 al 1584, aveva ordinato la ristrutturazione dei locali dell'istituto e la costruzione di un refettorio, una cantina, un dormitorio e una cucina, per migliorare l'inadeguata struttura del seminario. Le prime notizie in dettaglio si hanno, invece, grazie alla visita pastorale del vescovo Cesare Speciano nel 1585: il 3 settembre l'ordinario visitò l'istituto, rivelando la mancanza dei lavori già ordinati precedentemente. Un'ulteriore visita di Speciano nel 1590 descrive una situazione ancora insoddisfacente; per questo egli propone delle soluzioni volte a migliorare la struttura dell'edificio e la forma del collegio, e a rimediare alla mancanza di alcune comodità, ricordando, inoltre, che il rettore doveva essere un sacerdote approvato dall'ordinario diocesano. Il rettore, poi, doveva indossare sempre un abito lungo, di color nero, e portare la berretta da prete e non il cappello; e, a sostegno dell'istruzione dei giovani, doveva adottare libri cristiani e far leggere il catechismo almeno due volte alla settimana, accompagnare in chiesa, alla mattina e alla sera durante ogni festa, i chierici, i quali erano obbligati a portare la cotta (abito lungo e nero); sia il rettore che gli allievi dovevano, inoltre, osservare il silenzio a tavola durante la lettura dei libri sacri: chi non avesse seguito queste norme sarebbe stato espulso dall'istituto. In sostanza l'ordinario faceva rispettare le indicazioni emesse dai concilii provinciali, che regolavano minutamente la vita e lo studio di tutti i residenti nel seminario.
Ma a vent'anni dalla fondazione, l'istituto era talmente povero da costringere l'ordinario a lasciarlo vuoto per tre anni, fino al 1595. La visita effettuata nel 1599 aggiunse solo una misera biblioteca, che fa notare le notevoli difficoltà della gestione. Parrebbe innegabile il ruolo decisivo che le attenzioni dei vescovi novaresi e i provvedimenti seguiti alle visite pastorali ebbero per la sopravvivenza del seminario di Varallo, mentre, morto Giacomo D'Adda nel 1580, seguì un periodo di disinteresse per le questioni inerenti all'istituto da parte della nobile famiglia varallese. La congiuntura economica di fine secolo, caratterizzata dall'inflazione, aveva eroso molto in fretta il valore delle rendite concesse dai fondatori e le occasionali donazioni sopraggiunte non avevano in ogni modo risolto le difficoltà economiche del seminario. Nel 1603 il cav. Girolamo D'Adda pensò di trasportare la sede dell'istituto nelle case, in quell'anno acquistate, vicine al Palazzo D'Adda. Dal 1610 al 1629 l'ufficio di rettore fu tenuto da don Giovanni Battista Regaldi; e, al ritirarsi del rettore nel 1664, gli allievi erano dodici, i numerari otto e i soprannumerari quattro. In quel periodo, Francesco D'Adda, a differenza dei suoi predecessori, oltre a riordinare l'istituto, vi esercitò un'interrotta ed attenta vigilanza; fece, inoltre, stampare i testi di accordi e obbligazioni, e nel 1664 curò la pubblicazione a Milano di uno scritto, in cui erano esposti gli scopi dell'istituzione, gli obblighi del rettore e degli alunni, ed erano raccolti documenti e notizie preziose. Nonostante il grande impegno di Francesco D'Adda, il seminario dovette affrontare una serie di traversie per tutti i due secoli successivi, fino alla definitiva laicizzazione in pieno Ottocento.

Dopo la chiusura, seguita all'occupazione napoleonica, il Seminario riapre nel 1815 e viene inserito dal cardinale Morozzo, vescovo di Novara, tra i Seminari diocesani. Il nuovo rettore è don Francesco Gippa con cui il Seminario raccoglie più di 30 alunni. Nonostante sia inserito tra i Seminari diocesani, la famiglia D'Adda conserva il giuspatronato. Proprio per questo motivo sorgono aspri contrasti con la curia novarese, tanto che don Paolo D'Adda pensa di laicizzare l'istituto trasformando il Seminario in un Collegio privato. Con la convenzione del 12 aprile 1837 il cardinale Morozzo ed il patrono, don Paolo D'Adda, giungono ad un accordo che riconferma l'intromissione ecclesiastica, ma vengono più ampiamente riconosciuti i diritti della famiglia patrona. Solo nel 1851, però, il governo approva tale convenzione. L'istituto, che ormai può considerarsi un collegio privato e che prende il nome di Collegio D'Adda, ha soltanto i corsi di grammatica, retorica ed umanità. Varallo aveva all'epoca le Scuole Elementari, la Scuola del Disegno, il Laboratorio Barolo di scultura in legno e due istituti di scuole classiche: il Ginnasio del Collegio D'Adda (dal '51 non più Seminario ma istituto privato) e il pubblico Reale Collegio di Varallo (ginnasio-liceo: il corso di studi era, infatti, composto da cinque anni di Ginnasio e due di Liceo).
Nel 1860, con una nuova convenzione tra il Marchese e il municipio, il Collegio D'Adda cessa di essere un istituto privato per aprire le sue aule a tutti i giovani orientati verso gli studi classici e si fonde con l'altra scuola classica del territorio varallese. Emerge la necessità di una soluzione più netta: si giunge così all'atto del 1877, con cui il Marchese Luigi D'Adda Salvaterra rinuncia al diritto di patronato, ai locali, alle rendite del collegio a favore della città di Varallo; nel 1878 un decreto regio sanciva la creazione del Civico Istituto D'Adda. Con ulteriore decreto del 1888 il Ginnasio ottiene dal governo la parificazione agli istituti statali confermato nel 1908; nel 1915, durante la guerra tra Austria e Italia, l'autorità militare ottiene dal comune i locali del Ginnasio per farne un ospedale: questo viene così trasferito nei locali di casa Axerio fino al 1919, anno in cui l'Istituto può tornare presso la sua sede originaria. Nei suoi anni migliori, il Ginnasio può vantare tra i suoi alunni alcuni esponenti delle più prestigiose famiglie della nobiltà piemontese come Di Bellegarde, Tornielli, Caccia, D'Adda.
In seguito alla riforma Gentile del 1923, che prevede la soppressione delle scuole che non hanno un sufficiente numero di alunni, l'Istituto, che poteva contare fra i 30 e i 40 iscritti, viene soppresso su decisione ministeriale a partire dall'anno scolastico 1926-'27. Nel settembre del 1928 il podestà di Varallo, Cav. De Marchi, con l'approvazione del Prefetto, delibera di riaprire l'antico Collegio D'Adda e di affidarne la direzione al can. Belletti ed al can. Raspino. La nuova direzione entra in funzione nell'ottobre del '28 e conta 2 iscritti al Collegio e 8 al Ginnasio; nel '35, però, gli alunni raggiungono un totale di 137. Con la riforma scolastica fascista tutti gli studenti, sia della scuola pubblica che della scuola privata, vengono esaminati da commissari indipendenti; per essere ammessi al Ginnasio e al Liceo è necessario affrontare l'esame di Stato. Il problema principale del Ginnasio sta nella tendenza dei ragazzi della valle a preferire per i loro studi gli istituti classici del Vercellese e del Novarese piuttosto che il Ginnasio D'Adda; anche per questo motivo si profila l'esigenza di aprire anche presso l'istituto varallese un Liceo, che possa permettere agli studenti di portare a termine il proprio corso di studi.
Fin dal 1928 il Collegio D'Adda può vantare l'iscrizione all'Opera Nazionale Balilla; in quanto priva di sede, l'O.N.B. trova in questo periodo collocazione provvisoria presso i locali del Ginnasio. A partire dall'anno seguente viene introdotto l'insegnamento diretto dell'educazione fisica, che permette al Ginnasio di partecipare con una squadra ai Concorsi Dux e di conseguire già nel primo anno una notevole risultato (37° su oltre 500 squadre). Fu questo un periodo particolarmente difficile per tutta la zona: la crisi economica si faceva sentire, e tutti nel collegio, allievi, professori, laici e frati erano di sentimenti apertamente antifascisti e non si preoccupavano di nasconderlo. La Guerra era ormai iniziata e il Collegio si preparava ad affrontarla: molti tra i liceali più vecchi sarebbero stati arruolati entro breve e di alcuni si diceva fossero partigiani.